Da autodidatta si costruì una discreta formazione culturale e letteraria, pur ostacolato dalla madre che cercò invano di contrastare il suo amore per Leopardi che si ritrova molto presente nella sua formazione. Si interessò a Dante e Petrarca, Ariosto e Tasso, Foscolo e Manzoni ed i contemporanei Pascoli e D'Annunzio. Di quest'ultimo però, dopo essersi recato in Versilia per conoscerlo personalmente, la delusione fu tale da fargli rigettare l'idolo.
Esordì come poeta nel 1903 con l'edizione privata de Il mio primo libro di poesia, ma la sua prima vera uscita fu con Poesie nel 1911.
Soggiornò a Firenze dove frequentò il gruppo della rivista "La Voce" con cui ebbe però diversi contrasti a causa del suo modo di intendere la poesia. Anche la critica, in quel periodo, non fu benevola nei suoi confronti.
Il periodo del servizio di leva svolto a Salerno (1907-1908) gli offrì ulteriori spunti poetici che portarono successivamente alla scrittura di Versi militari.
Sposò Carolina Woelfer (Lina) da cui ebbe la figlia Linuccia. La vita famigliare influì profondamente nella sua poesia successiva. Scrisse le poesie Casa e campagna (1909-1910), Trieste e una donna (1910-1912), la prima raccolta delle Poesienel 1911 e Con i miei occhi nel 1912.
Alla fine delle attività belliche aprì a Trieste una libreria antiquaria, cosa che si rivelò negli anni assai utile come mezzo di sostentamento.
Nel 1921 venne pubblicato il Canzoniere, raccolta in un unico volume di tutte le sue poesie.
Nel 1928 Saba, nella speranza di risolvere i propri disturbi nervosi, si interessò alla psicanalisi con l'aiuto di Edoardo Weiss, un allievo di Freud, con il quale intraprese un percorso psicanalitico che si riflesse poi anche nelle sue opere.
A causa delle sue origini fu vittima della persecuzione razziale. Trovò rifugio prima a Parigi, poi a Roma sotto la protezione di Ungaretti ed infine a Firenze, ospite di Montale.
Saba dovette però attendere il periodo postbellico per i giusti riconoscimenti e le attestazioni pubbliche alle sue opere. Nel 1945 Einaudi pubblicò la seconda edizione del Canzoniere, comprendente la maggior parte delle opere del poeta, con cui ottenne il consenso pressoché unanime della critica.
Nel 1948 venne pubblicato Storia e cronistoria del Canzoniere in cui il poeta fu interprete di se stesso.
Ricevette diversi premi letterari fra cui: il Premio Viareggio (1946), il Premio dell'Accademia dei Lincei (1953) e la laurea Honoris causa conferitagli dall'Università di Roma.
Nonostante i successi letterari gli ultimi anni della sua vita furono resi difficili dalle continue e sempre più gravi crisi di depressione che lo costrinsero a rifugiarsi nel quasi totale isolamento, fino a quando nel 1953 venne ricoverato in una clinica romana.
Nel 1956, dopo la morte della moglie, si stabilì definitivamente a Gorizia dove, il 25 agosto 1957, appena nove mesi dopo la scomparsa della moglie, Saba morì.