Henry Valentine Miller nacque a Yorkville, nello stato di New York, il 26 dicembre 1891 da genitori di origini tedesche. Figlio di un modesto sarto, Henry crebbe nel quartiere tedesco di Brooklyn, dove la famiglia si trasferì nel 1892.
Dopo un'infanzia e un'adolescenza sostanzialmente tranquille, nel 1909 Miller fu ammesso al City College di New York, ma dopo pochi mesi fuggì con una donna divorziata di diciannove anni più grande di lui. Per cinque anni vagò per gli Stati Uniti facendo lavori umili, mestieri che raccontò in Sexus e che lo misero in contatto coi tipi di umanità più varia, fino al 1914 quando tornò a New York per aiutare il padre in sartoria.
Si sposò ed ebbe una bambina, ma il suo matrimonio durò ben poco. Cominciò a scrivere, ma la necessità di un lavoro fisso per mantenere la famiglia, lo vide, nel 1919, come capo dei fattorini alla Western Union Telegraph Company.
In occasione di un viaggio nell'ovest conobbe Emma Goldman (rivoluzionario ed anarchico russo di origine americana) che gli fece conoscere Nietzsche, Bakounine, Strindberg e Ibsen.

Nel 1923 incontrò, in una sala da ballo di Broadway, June Edith Smith, che sposò l'anno seguente. June ebbe un ruolo fondamentale nella sua carriera di scrittore, credendo fermamente nel suo talento e stimolandolo a proseguire nei suoi tentativi. June lo mantenne nei sei anni passati a New York, quasi certamente prostituendosi. Miller, da parte sua, leggeva (Dostoevskij, Rimbaud, Proust furono le sue grandi passioni), scriveva e dipingeva. Pubblicò a proprie spese quindici prose poetiche sul New York Mezzotints, che June provvedeva a vendere, ma non ottenne alcun riconoscimento critico.
Nel 1928 gli fu offerta l'occasione di un primo viaggio in Europa. Miller si trasferì a Parigi nel '30, ma senza la moglie June. A Parigi visse per alcuni mesi come un clochard, dormendo dove capitava, mangiando come poteva. Lo aiutarono alcuni amici che conobbe lì: Alfred Perlès, che lo fece scrivere sul suo giornale, Michael Fraenkel, che lo ospitò, Richard Osborne, un banchiere americano che lo introdusse nel salotto di Anaïs Nin. In questo periodo lesse Freud e Jung e cominciò a scrivere Tropico del Cancro, e nei due anni successivi visse facendo il correttore di bozze per l'edizione francese del "Chicago Tribune". Nell'autunno del '32 visse con Perlès a Clichy. Terminò Tropico del Cancro, pubblicato a Parigi nel '34, cominciò Primavera nera e raccolse materiale per un saggio su David Herbert Lawrence. Nel 1938 pubblicò Max e i fagociti bianchi, e l'anno successivo Tropico del Capricorno. Nel luglio dello stesso anno lasciò Parigi per la Grecia, ospite di Lawrence Durrell (romanziere e poeta britannico innamorato della complessità e della bellezza dei paesaggi mediterranei), ma poco dopo rientrò negli Stati Uniti, a seguito dello scoppio della guerra.

Dal viaggio di ritorno avrebbe tratto ispirazione per Il colosso di Maroussi, pubblicato nel 1941. I primi anni negli Stati Uniti furono tutt'altro che facili. Delle sue opere, accusate di pornografia, in tutto il mondo anglosassone ne fu proibita la vendita, ma circolarono clandestinamente e contribuirono a dare al loro autore una reputazione di avanguardista; inoltre, non riusciva ad incassare i diritti delle edizioni francesi e per vivere faceva oroscopi e scriveva racconti pornografici a pagamento (pubblicati postumi come Opus pistorum). Scrisse moltissimo nel periodo '41-'44, fra cui Incubo ad aria condizionata, che prende spunto da un viaggio attraverso gli Stati Uniti con l'amico pittore Abe Rathner, Il mondo del sesso, I giorni di Clichy, La saggezza del cuore, Domenica dopo la guerra. Nel '47 riprese la sua trilogia La crocifissione in rosa, che comprende i romanzi Sexus (1947), Plexus (1949) e Nexus (1959). Nel '44 si stabilì a Big Sur, in California, con la nuova moglie Janina Lepska, e lì rimase fino alla morte, se si escludono alcuni viaggi in Europa. Nel '58 pubblicò Big Sur e le arance di Hieronymus Bosch.
Alla fine degli anni '50, lo scrittore era ormai riconosciuto dal mondo letterario come uno dei più grandi scrittori apparsi in America e quando nel 1961 venne decisamente assolto dalle accuse di pornografia, passò la decisione legale che il suo Tropico del Cancro non era osceno, le sue opere cominciarono ad essere ristampate e pubblicate nella loro integrità. La vendita di Tropico del Cancro raggiunse solo nel primo anno oltre un milione e mezzo di copie.
Stabilitosi definitivamente a Big Sur in California, Miller fece in tempo a sposarsi un altro paio di volte, prima di conoscere Eve McClure che fu la quinta moglie. Una brutta vecchiaia, segnata da un impietoso e vorace decadimento del corpo (ironia della sorta: il centro della letteratura milleriana).
Dopo il '65 scrisse poco. Nel 1967 sposò in seste nozze una cantante giapponese di soli trentadue anni, Hiroka Tokura. Ormai la sua fama era all'apice: nel 1970 ricevette il premio dell'American Academy of Literature e nel '74 la Légion d'Honneur.
Morì a Pacific Palisades il 7 giugno 1980.